1.不要让这些习惯危害我们的健康!

饱餐后洗澡：影响消化

空腹不能洗澡，饱餐后同样不行。刚吃完饭，大量血液聚集在胃部，此时洗澡，全身血管就会扩张，皮肤和肌肉血流增加，会影响消化。此外，酒后也不宜洗澡，否则会导致血压下降，出现头晕眼花、浑身无力，甚至引起心脏病或脑中风。建议洗澡最好安排在饭后1~2个小时。

洗前准备不充分：心血管疾病风险大

秋冬季节，如果带着一身冷气进入浴室，巨大的温差会使血管及心脏负担增大，这对于老年人及有心血管疾病的人十分危险。如果再加上通风条件差，就会引发头晕、胸闷、气促、呼吸困难等症状。所以，刚从户外归来不宜立刻洗澡，冷天洗前要做5分钟热身，如原地踏步、扭腰、搓脚、按摩涌泉穴等。

沐浴露一次挤很多：皮炎

沐浴露一般都含有月桂酰胺丙基甜菜碱，可激发某些化学物质快速渗透进入皮肤。如果长期过量使用沐浴露，这些化学物质被身体过量吸收，就会与钙、铁结合，残留在皮下组织中，引发干燥、过敏性皮炎等。另外，沐浴液中还有一种抗氧化剂BHT，当这种物质遇到月桂酰胺丙基甜菜碱，也会变得异常活跃。建议尽量选择没有香味、功能简单的沐浴露，每次用一元硬币大小足矣，如果身上不脏，只用清水更好，洗后最好用保湿乳液涂全身。

起床就洗澡：晕眩

早起后洗个澡，可以促进大脑兴奋，保证一天精神振奋，但如果没吃早饭就洗，很容易发生晕眩，甚至低血糖性休克。如果再加上水温过高，血管扩张，还会出现脑供血不足、虚脱。早起洗澡要安排在早饭后半小时。

睡前冲个澡：失眠

热水会使体温迅速升高，抑制大脑褪黑激素的分泌，如果洗完立刻上床，会令人难以入睡。最好在睡前2小时沐浴，如果只能在睡前洗澡，可以在浴后用湿毛巾冷敷额头5分钟。

图干净使劲儿搓：伤害皮肤角质层

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皮肤表面的角质层、脂质膜共同构成了皮肤的屏障保护层，不但可以保护机体免受外界损害，还能防止体内营养物质尤其是水分的丧失。使劲儿用搓澡巾搓就会破坏这层保护膜。如果洗后用手指搓皮肤能听见吱吱的声音，就说明搓洗过度了。建议勤洗澡，而不是“攒着洗，用力搓”，可用柔软的海绵蘸沐浴露轻轻擦洗，只在肘部、膝盖等角质层厚的部位使用搓澡巾即可。

洗澡太久：越洗越累

每次15分钟最佳。洗得时间久了，反而会觉得浑身无力。疲劳与血液中的乳酸浓度有关。有研究显示，剧烈运动后，洗澡5分钟，血液中的乳酸浓度几乎没有变化;而洗10分钟，乳酸浓度会降低7~8毫克;洗30~60分钟，乳酸浓度就基本恢复到疲劳前的水平了。对一般的上班族或轻微劳动者来说，洗澡15分钟，体内的乳酸浓度就可以恢复正常水平，否则时间长了，会消耗体力，反倒使疲劳感卷土重来

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2.福州第六批合规燃气器具新增8个品牌 涵盖4大类

福州新闻网12月13日讯 昨日,福州市城乡建设委员会对外公布了第六批合规燃气器具产品目录,本次共新增8个合规燃气器具品牌。

它们分别为:DIMI⁃GAR蒂米迦、舒尔太、ROVLL 英 伦 罗 孚 、OUHENG欧恒、AUPU奥普、沃普、超盛、BOSCH,涵盖了家用燃气集成灶、家用燃气灶、商用燃气灶和燃气采暖热水炉等4大类。

(福州晚报首席记者 张秀冰)

3.与进化的战争！当肿瘤也学会“百花齐放”，以精准著称的靶向药该如何破敌？| 奇点深度

转眼之间，新冠疫情肆虐人间已经有一年了。

在这一年之内，人类采用了很多办法试图阻断新冠肺炎的传播。不过新冠病毒自身也处于不断的进化之中，以更好的散播，其中最为人所知的是D614G突变。

携带D614G突变的新冠病毒毒株，自今年2月份出现以来，感染人数在全球范围内（尤其是欧美国家）一路飙升，现在已经取代2019年的原始毒株成为主流病毒株。

至于新毒株扩散的原因，其中最重要的一个是：基因组发生D614G突变的新冠病毒，感染人类细胞的能力提高了9倍左右[1，2]。

作为一个病毒，新冠的突变肯定是多种多样的，只有这样才能保证自身在变化的环境中不断适应性进化，最终存活下来。

在进化的问题上，癌细胞和新冠病毒非常相似。

肿瘤和它适应性进化带来的异质性

20世纪20年代，Rudolf Vichrov首次对肿瘤组织展开了病理学研究，从那时开始，人们终于认识到，原来单个肿瘤组织中的癌细胞长得并不都是一样，而是在形态上表现出多样性[3]。这也是人类首次察觉到癌组织具有异质性。

到了1976年，著名癌症病理学家Peter Nowell将进化生物学概念引进肿瘤领域，在《科学》上发表了一篇具有里程碑意义的论文[4]。在论文中，他提出一个假说：癌细胞会随着时间的推移进化，并积累适应性突变。基于上述假设，Peter Nowell定义了克隆进化和肿瘤异质性的概念。

Peter Nowell教授

通俗地讲，癌症始于一个获得致癌突变单细胞的不受控制地分裂[5]。在癌细胞的分裂过程中，它们还会不断积累更多的突变，并获得像抗凋亡性和侵袭性之类的新特性，从而让肿瘤的生长速度更快，转移能力更强[6]。

至于肿瘤内异质性的产生，其中一个重要原因是由于DNA在复制过程中出现的变异是随机的，因此从理论上讲，癌细胞可以分裂产生任何突变类型的子细胞。随着细胞分裂的持续和新突变的产生，肿瘤内癌细胞的遗传距离会越来越远。俗话说“龙生九子，子子不同”，就是这个道理。

由于肿瘤的异质性会对患者的临床治疗结局产生重要影响，例如耐药性的出现等[7，8]。因此，深入了解肿瘤的异质性对制定新的治疗策略具有重要意义。

进入21世纪之后，随着下一代测序技术的发展和进步，以此为基础的液体活检及单细胞测序技术，让我们对肿瘤的异质性有了更深入的认知。

以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，40%-55%的NSCLC患者的酪氨酸激酶型受体EGFR发生了突变[9]，EGFR的突变会导致它过度激活，进而促进肺癌的发生和发展，这也促使EGFR成为一个非常重要的治疗靶点。

在临床上，人工合成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经成为治疗NSCLC的重要靶向药物。然而， 由于EGFR突变异质性存在，患者最终会对靶向药物产生耐药性，导致疾病进展。

正如下图所示，靶向EGFR的一代TKI药物的使用，只是杀死了携带敏感突变类型的细胞群体，而携带耐药突变的细胞群体，在一代TKI的选择压力之下，很快就成长为新的优势癌细胞群体，导致疾病进展[10]。换用新的二代或三代TKI之后，同样的情况再次发生，甚至发生更加复杂的突变。

NSCLC的EGFR突变历程

实际上，在其他癌种之中，也存在类似于NSCLC靶向治疗面临的肿瘤异质性和耐药性问题。其中最明显的一个例子就是第一个被靶向治疗拿下的实体瘤——胃肠间质瘤（GIST）。

GIST发病机制和时空异质性

GIST是最常见的软组织肉瘤，约占所有软组织肉瘤病例的四分之一。

作为一种由基因突变驱动的癌症，80%以上的确诊患者体内存在KIT基因原发突变，最常见的突变出现在第11号外显子（70%的病例）中，其次是第9号外显子（10%-15%）[11]。此外，5%-10%的GIST患者携带PDGFRA突变，主要出现在第12、14或18外显子，最常见的是18号外显子的D842V，占到PDGFRA突变的60%左右[12-14]。

其他较为罕见的基因突变包括BRAF突变、NF1基因突变、琥珀酸脱氢酶亚基（SDH）突变、RAS家族突变等等。

CTOS大会中INVICTUS研究中组织活检发现的原发突变异质性

大量研究证实，90%对一线治疗药物伊马替尼单药治疗出现耐药的患者，原因依旧是KIT过度激活，只不过此时的KIT过度激活是继发性KIT突变带来的[15-18]。而且，这些继发性KIT突变主要聚集在两个区域：ATP结合口袋（外显子13和14）和活化环开关（外显子17和18）[19]。

如前文所述，GIST患者对靶向KIT和PDGFRA的TKIs耐药，背后主要原因还是基因突变导致的肿瘤异质性。有很多研究表明，大多数转移性GIST病例的不同转移灶之间和同一转移灶内同时存在多个不同的继发性突变[20]。

CTOS大会中INVICTUS研究液体活检发现的KIT继发突变异质性

哈佛医学院的科学家分析了14名经伊马替尼或舒尼替尼治疗后进展患者的53份肿瘤组织，以评估病灶间和病灶内的异质性对耐药性的影响[21]。他们发现，在11名患者肿瘤组织中存在原发性KIT致癌突变。其中，6例在不同的转移灶中出现2-5个不同的继发性突变，3例在同一转移灶中出现2个不同的继发性KIT突变。这表明，临床进展期GIST患者的耐药突变具有广泛的病灶内和病灶间异质性。

挪威奥斯陆大学医院的研究人员利用NGS测序，分析了50名GIST患者ctDNA中基因突变的状况[22]，其中有一名47岁男性的检测结果很能代表GIST的异质性特点。

这名男性患者确诊GIST之后已无法手术，由于存在KIT外显子11的p.W557_K558del突变，接受了8个月的伊马替尼治疗。后来由于疾病进展，医生切除了患者的部分胃，并对切除的肿瘤和血浆分别进行了测序。

肿瘤组织检测发现了原发性p.W557_K558del突变，以及KIT外显子14的p.T670I继发性耐药突变。血浆ctDNA检测也发现了上述两个变异，此外还在17和18号外显子中发现了三个组织样本中没有检出的耐药性突变：p.D816H、p.Y823D和p.A829P。

为了验证ctDNA中发现的突变确实存在于肿瘤组织中，研究人员又从同一肿瘤组织的10个不同部位采集了标本，并做了深度基因测序。结果10个样本中都存在原发性KIT p.W557_K558del突变，其中6个样本中发现了p.T670I耐药性突变。在血浆中发现的p.D816H和p.A829P耐药性突变也在不同的肿瘤组织中检测到了，只不过p.Y823D突变在被检测的肿瘤组织中仍没有检出。

同一病灶的不同部位可出现不同的继发耐药突变【上】，和不同治疗时段可出现不同的继发耐药突变【下】

在这名患者对伊马替尼耐药后的治疗过程中，连续的血液样本检测结果显示：在舒尼替尼治疗期间，p.T670I突变变得无法检测，p.D816H和p.D816Y突变逐渐减少，而18号外显子的p.A829P突变的等位基因频率增加；后续经瑞戈非尼治疗，p.A829P突变丰度明显降低。

从以上病例中，我们不难看出，GIST在治疗的过程中，不仅不同的转移灶可出现不同的继发耐药突变，同一病灶的不同部位也可以出现不同的继发耐药突变，而且随着治疗的推进，不同治疗时段也可以出现不同的继发耐药突变。

已获批的药物对不同的变异敏感性差异较大

肿瘤的异质性带来的一个大问题就是耐药性。

目前获得FDA批准用于GIST治疗的靶向药物有5种：一线治疗的伊马替尼，二线治疗的舒尼替尼，三线治疗的瑞戈非尼，四线治疗的瑞派替尼，以及治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者的阿泊替尼。

对于伊马替尼而言，KIT的11号外显子突变对它非常敏感，而KIT的9号外显子突变，则获益少的多[23]。

对于舒尼替尼而言，继发性KIT外显子13、14突变患者的治疗疗效优于继发性KIT外显子17、18突变患者[24，25]。

至于瑞戈非尼，目前的研究表明，继发性KIT外显子17突变患者接受瑞戈非尼治疗会有较好的疗效。

此外，还有一个需要指出的是，PDGFRA D842V和D816V突变，这两个突变可能对伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈非尼治疗原发性耐药[24，26-28]。

目前获批的一二三线治疗药物对不同变异的敏感性

根据指南和共识的推荐，我们不难发现，对于初诊GIST患者而言，至少需要做一次基因检测，以明确诊断，找到合适的靶向治疗药物。而对于出现继发耐药的GIST患者而言，前后累计需要2次及以上的检测。

虽然指南和共识这样规定，但是在现实中接受基因检测的GIST患者占比并不高。从第三方平台统计的数据来看，国内做过基因检测的GIST患者在40%左右，而做过两次基因检测的患者，占比就更低了，仅10%左右。

前不久，美国迈阿密大学医学院的研究人员发表了一项涉及3866名GIST患者的回顾性研究，在这项研究中，做过KIT基因检测的患者仅1033人，仅占比26.7%[29]，这个比例真是低的有点儿让人意外。这一方面可能是因为分子诊断的重视度非常不够，另一方面是复发后的患者难以获取组织样本。

近年来，在二代测序基础上兴起的液体活检技术逐渐进入GIST的诊疗领域，但是应用前景仍不明朗。其中一个重要原因是GIST往血液中释放DNA的可能性较小，这也导致GIST患者血液中ctDNA阳性率相对较低[30]。

例如，有研究表明，对于KIT外显子11的突变，ctDNA检出率只有组织检测的64%；KIT外显子9的突变，ctDNA检出率只有组织检测的38%；KIT外显子17和18的突变，ctDNA检出率只有组织检测的三分之一[31]。

ctDNA检出率低

总结以上内容，我们不难发现，虽然GIST的异质性极高，尤其是继发性突变，且不同的突变类型对药物敏感性差异较大，但是分子诊断却重视的不够，只有很少比例的患者接受了基因检测。这在一定程度上也限制了患者的获益。

由于90%对一线治疗药物伊马替尼单药治疗出现耐药的患者，原因在于继发性突变导致的KIT过度激活。因此，如果能有一种靶药能直达KIT的核心，而无惧继发突变的话，或许能给患者带来更大的获益。

治疗GIST的第一个广谱TKI已经诞生

坐落在美国马萨诸塞州的生物医药公司Deciphera专注于解决肿瘤耐药，其科学家一直在关注酪氨酸激酶和TKI药物的研发进展，他们在发现伊马替尼耐药现象之后，就转变了GIST药物的研发思路：从ATP结合位点竞争抑制剂转到“开关口袋”抑制剂。

瑞派替尼就是Deciphera的研究人员基于上述研发思路，针对KIT和PDGFRA的“开关口袋”开发的新型广谱TKI。

从作用机制上看，瑞派替尼抑制激酶的活性有两招[32]：第一个是直接占据开关口袋，第二个是与活化环形成了稳定的结构。在这两招的作用下，瑞派替尼一方面可以阻止活化环进入开关口袋，另一方面还起到稳定活化环的作用，将活化环稳定地锁在非活化状态。

瑞派替尼作用机制动图

从目前的临床前基础研究数据来看，即使KIT的9、11、13、14、17和18号外显子发生突变，以及PDGFRA的12、14和18号外显子发生突变，瑞派替尼依然高效结合到这两个癌症驱动蛋白上，达到抗癌的目的[33]。

前不久，瑞派替尼治疗四线及四线以上GIST患者的关键三期临床研究INVICTUS数据发表在顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[34]。

在这项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究的三期临床研究中，共入组129例患者，试验组与安慰剂对照组患者的比例为2:1。结果表明，瑞派替尼组与安慰剂组的mPFS分别为6.3个月（27.6周）和1个月（4.1周），瑞派替尼将患者疾病进展或死亡的风险降低85%。

2020年5月15日，瑞派替尼已经在美国获得FDA批准上市，成为四线及四线以上GIST患者的标准治疗药物，5月28日又获得NCCN指南的推荐。

也正是基于INVICTUS研究数据，今年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的首个GIST诊疗指南明确指出[35]：在四线治疗中，I级推荐瑞派替尼（1类证据）。此外，瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗的国际多中心前瞻性临床试验正在进行中。

此外，在今天开幕的2020年世界结缔组织肿瘤大会（CTOS）上，研究人员对INVICTUS的数据做了进一步的分析发现：与对照组相比，瑞派替尼对所有KIT/PDGFRA都有效果，能延长所有KIT/PDGFRA基因类型患者的PFS[36]。

瑞派替尼能延长所有KIT/PDGFRA基因型患者的PFS

总的来说，GIST虽然是异质性极强的肿瘤，但绝大部分的耐药性继发性突变还是出现在KIT基因上。靶向激酶“开关口袋”的广谱TKI瑞派替尼，有望给分子检测不足的GIST患者带来更好的获益。

据了解，7月28日在海口举行的“海南自由贸易港博鳌乐城首个特批带离药物暨胃肠间质瘤临床急需药品项目启动会”上，Deciphera在中国的合作企业再鼎医药与博鳌超级医院、成美医疗合作，中国首例患者已经用上了瑞派替尼。

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