1.#头等舱的Cool炫美食#儿童迷你水饺

做法步骤

1、将胡萝卜和香葱洗净，切成小丁丁；

2、将猪肉剁馅；

3、将猪肉和蔬菜一起重新混合剁馅；

4、将剁好的肉馅放入碗中加入调料一次混合均匀，然后顺时针搅拌上劲；

5、饺子皮用小的饼干模具或者家里的瓶盖切出小的形状来；

6、在饺子皮中间放好馅料；

7、然后将饺子皮对折，用圆形饼干模具沿着饺子皮没有馅的地方刻出一个半圆形的印记来；

8、接着用手将饺子皮的花瓣边缘轻轻捏紧，这样饺子就包好了，馅也不会跑出来；

9、锅中做水，水沸后下入饺子，煮2分钟即可出锅食用。

10、这样的迷你小水饺小盆友两口一个就吃掉了。

11、一次煮不完的生饺子可以放入冰箱微冷室冷藏一周仍然保鲜。

心情故事

作为两个孩子的妈妈，对于婴儿辅食还是很有心得的。记得儿子小时候刚开始添加辅食时，我从超市购买了冷冻的迷你小水饺，儿子很喜欢吃，每次都能吃4-5个。但是因为担心这种冷冻水饺里面添加了防腐剂之类的东西，所以一度没有再买。后来，我开始做西点，一次做饼干时我突然萌生了自己做迷你水饺的想法，于是就自己创作出了这款用饼干模具制作的儿童迷你水饺食谱。但是问题又来了，儿子当时只有10个月大，一次只能吃那么几个水饺，可是买材料时又不可能只买那么一点点，所以我就一次做很多，然后不吃的那部分就放入保鲜盒密封放入冰箱冷冻起来，吃的时候再拿出来煮。只是时间一长，饺子的口感就没有一开始包的那种新鲜了。现在有了松下这款冰箱，我就不用担心这个问题了，一是不用冷冻，饺子在-3°微冷室中保存，随吃随煮不用解冻；二是饺子的新鲜度没有破坏，一周之后吃还是那么新鲜爽口。这款冰箱对于制作婴儿辅食的保存非常方便。

2.海尔抢位物联网，张瑞敏“人单合一”独步天下|消费电子企业调查

海尔集团上周公布了2017年的成绩单。海尔集团副总裁、中国区CMO（首席市场官）李华刚1月25日透露，去年海尔集团全球收入2419亿元，同比增长20%；全球利税总额首次突破300亿元至301亿元，其中全球经营利润增幅达41%，预计今年海外收入超过一半。

与这张成绩单相呼应的是，1月初在美国拉斯维加斯举行的2018CES上，海尔展示了一站式的全套智慧家庭解决方案。海尔围绕智慧客厅、厨房、浴室、卧室、洗衣房五大空间，提供整套的智能家电产品与服务，希望抢位物联网，率先实现智慧家庭的“落地”。

“卡位”智慧家庭

让李华刚欣慰的是，海尔去年在中国市场增速放缓、原材料成本上升的情况下，中国区的整体收入同比增长了25%，远超行业水平；而且，实现产品均价、市场份额的双增长，产品提货均价上升387元，提升了18%，大家电的份额同比上升1.2%至15.8%。

这受益于海尔坚决向高端转型。李华刚向第一财经记者表示，“我们很少因为原材料成本上升，直接就把产品价格提上去，而是尽量做有高附加值的东西。用户有好产品、经销商有好利润、企业有好回报，形成正循环。”

卡萨帝就是一个例子。去年，海尔旗下的高端子品牌“卡萨帝”收入同比增长超过40%。卡萨帝去年推出了控氧保鲜技术冰箱、纤见洗衣机等新产品，在国内万元上的冰箱、洗衣机市场处于领先位置。

“海尔为此投入了12年，现在终于赶上消费升级的机会。”李华刚说，卡萨帝也是海尔全球化的结晶，工艺标准来自三洋，设计来自意大利，无油压缩机、无皮带电机技术来自斐雪派克，加上GE家电的技术以及海尔对中国消费者的理解。

成套化，也是做高附加值的方法。李华刚告诉记者，2017年，海尔在中国市场的销售额中，有40%来自两件以上成套家电的销售。“从单个产品，到整套家电，是很大的变化”。

海尔已搭建了一个云设计平台，对于全国县以上城市的小区，用户只需输入小区楼盘的名字和户型，海尔就可以在五分钟内提供配套的家电方案。用户甚至可以带上VR眼镜看效果图，从而选择欧式、美式还是简约时尚的配套方案。

“以前，用户除了价格没什么好聊的。现在，你给他个性化的方案，用户不再讨价还价。”李华刚坦言，尽管海尔销售的成套家电，不一定都是智能家电，但是却增强了服务能力。“占住智能的位重要，卖成套的量也很重要。智慧家庭一定从成套开始。”

在2018CES上，海尔打造了由智慧客厅、厨房、洗衣房、浴室四大空间组合而成的智慧生活场景体验区。如，馨厨冰箱是厨房大脑，与烤箱、油烟机等设备联动，可通过扫描二维码追溯食材来源，还可进行食材管理、菜谱导航。

“我们通过U+软件平台，支持海尔智慧家庭落地。”海尔家电产业集团、CTO（首席技术官）赵峰向第一财经记者说，海尔卖出的成套家电里，不少配有物联网传感器和APP软件，便于了解用户需求，“我们的软件每周迭代一次”。

目前，海尔U+智慧家庭平台上，已积累了5000多万的用户，每天实现4000多亿次的交互。赵峰解释说，这些交互，有的是在设备与设备之间的互联互通，比如燃气灶一开，抽油烟机就自动打开，不一定“惊动”用户。

今年CES期间，谷歌Assistant、亚马逊Alex在展馆内几乎随处可见，智能语音引擎风靡一时，互联网巨头借此抢占智慧家庭的入口，纷纷与智能硬件商结盟。海尔也展示了与亚马逊合作的成果。

但是，赵峰认为，语音助手有“泡沫”成分，因为语音只是入口之一，不是所有入口。比如，在厨房做菜，两手都是油，用手势、语音交互比较方便。而不同国家，用户习惯也不同，如美国厨房是开放式，中国厨房是封闭式，关键是用户可以根据自身的需求来订制。

面对错综复杂的竞争格局，海尔希望抢占物联网操作系统、智能家居标准的制高点。赵峰透露，海尔研发的物联网家电操作系统UHomeOS，已纳入国家“核高基”专项。“PC上有window系统，手机上有安卓、IOS系统，海尔2017年率先推进物联网操作系统。”

与此同时，海尔在国际WIFI等联盟有董事席位，参与制订全球智能家居标准。在国内，海尔则配合中国家电协会，与美的、长虹、海信、TCL等一起制订中国智能家居团体标准。

赵峰说，海尔自2014年发布U+平台以来，至今已积累了大量的数据，已成为智能家居领域最大的人工智能平台。比如，用户说“打开空调高风模式”，谷歌等通用人工智能平台可能会认为是“（早、晚）高峰模式”，而U+平台会识别是“高风”而非“低风”模式。当然，海尔U+平台也会与互联网巨头通用的人工智能平台进行开放式的合作。

有了自身的智能家居平台，赵峰坦言，“最重要的是在上面，沉淀各种服务资源。海尔智慧家庭AI的目标是‘全屋智能，主动服务’”。

全球化品牌的背后

与智能化并行的，是海尔国际化的扩张。

海尔的国际化，2017年也收获颇丰。据李华刚介绍，海尔集团2017年海外营业额达到110亿美元，相比2016年的80亿美元，增长了38%。2017年，海外营业额在海尔集团总体营业额中占比47%，预计海外收入占比到2018年将超过50%。

在2016年收购了美国GE家电之后，海尔已完成了全球化的布局。去年海尔在全球正式形成了海尔、卡萨帝、GE家电、斐雪派克、AQUA、统帅六大品牌矩阵；并且实现了海外市场“本地化研发”、“本地化制造”、“本地化营销”三位一体的布局。因此，海尔去年在美洲、欧洲、澳洲、南亚市场都实现了数倍于当地市场增速的强劲增长。

目前，海尔在全球有108个工厂，其中海外工厂54个、具备2000万台的年产能。海尔冰箱业务外产外销的收入占比超过70%，去年11月16日其印度二期工厂举行了开业仪式。

与此同时，海尔在全球有10大研发中心，其中8大研发中心在海外，分别在美国、德国、墨西哥、印度、新西兰、日本、韩国等地；海尔在全球有66个营销中心，24个在海外。

海尔跨国并购整合成功，受益于其“人单合一”管理模式的有效推广。正如海尔集团董事局主席、首席执行官张瑞敏所说，“人单合一”模式就是像沙拉酱，与美国GE家电、新西兰斐雪派克、日本三洋原有的企业文化结合，激发员工的积极性，满足用户的个性化需求。像海尔冰箱的冻冷室智能恒温保鲜技术，就是来自日本三洋的工程师。

2017年，GE家电的收入增速超过之前几年的增速。去年前三季，GE家电已占了青岛海尔营收、净利润的三成。而且，去年双方的协同项目就多达142个，预计协同年化价值5500万美元，包括海尔中高端冰箱通过GE家电进入美国市场，GE家电的部分生产订单转移到海尔中国基地生产等。

海尔在国内有一个“众创汇”平台，专门吸纳用户的个性化创意和个性化订制需求。而在美国，海尔携手GE家电也搭建了一个类似的平台“First Build”，聚集公司内外的创意与创客。“First Build”至今已推出可2分钟烤出比萨饼的烤箱等创新产品，参与的员工、创客也能从中分享利益。

事实上，海尔正在搭建一个开放式的创新体系，涵盖研发中心、创新中心和创新合伙人社群三个层面。其中，海尔全球10大研发中心，以及以色列、美国硅谷等地的全球创新中心，实现创新信息全球网络协同共享，“众创汇”、“First Build”等创新社群则吸引用户和社会资源也参与到产品的研发与设计之中。

海尔家电产业集团副总裁、全球研发总经理王晔说，海尔在全球有“10+N”个研发中心，全球每天有4000多个研发资源参与创新平台的研发。

中国虽是全球最大的家电出口国，但是大部分以代工出口为主，自主品牌只占10%，在这10%中八成是海尔品牌。而自主品牌，需要差异化产品和核心技术支撑。王晔说，海尔在海外的专利数量已超9000件，60%是发明专利，“中国家电80%的国际标准提案来自海尔”。

李华刚认为，“建立海外品牌需要核心技术、制造能力积累，能否把握用户需求是第一位的。”海尔通过U+平台、COSMOPlat智能制造平台、顺逛微店平台持续获得用户需求。

而海尔家电产业集团副总裁、供应链总经理陈录城向第一财经记者透露，海尔COSMOPlat智能制造平台的核心是从“大规模制造”向“大规模定制”转变，吸引用户参与产品研发、制造、营销的全流程，满足个性化订制需求。目前海尔在国内的八大互联工厂，69%的产品不用入仓库，直接送到用户家中。“在海外，海尔已建俄罗斯冰箱互联工厂、泰国洗衣机冰箱互联工厂，马上在美国建空调互联工厂，互联工厂的模式将推广到全球。”

COSMOPlat智能制造平台的目标，是成为世界智能制造的第三极。陈录城说，代表德国工业4.0的西门子Predix平台，以及代表美国工业互联网的通用电器MindSphere平台，都是To B的，而海尔COSMOPlat既是To B的，更是To C的，它是大规模定制的工业生态系统，已吸引了全球3.1亿终端用户，注册企业383万家，设备接入2020万台。

2017年12月6日，总部位于美国纽约的电气电子工程师协会（IEEE）新标准委员大会通过一项由海尔主导的大规模定制通用要求标准的建议书。

借物联网“上位”

物联网时代的钟声越发响亮，在2018CES上，三星、LG等都进一步展示了物联网战略落地的举措和智能家庭的场景。海尔在智能化、国际化上深入布局，能否取胜，尚未可知。

放眼全球，就白色家电企业而言，美的、海尔、格力这中国三大白电巨头的营收规模在2017年已超越美国惠而浦、瑞典伊莱克斯等欧美对手。但是，如果与三星、LG、松下这些日韩综合性电子企业相比，则中国白电三巨头的营收规模还有一定差距。

从上市公司看，海尔集团控股的青岛海尔（600690.SH），2016年实现收入1190.66亿元；2017年前三季收入就超过了去年全年，受益于合并GE家电业务，实现收入1191.9亿元，同比增长41.27%，而净利润56.8亿元，同比增长48.48%。目前，青岛海尔的市值约1257亿元。冰箱冷柜、洗衣机业务大约占了青岛海尔收入的一半。此外，还有空调、厨房电器及小家电、GE家电业务。

另外，青岛海尔的参股子公司海尔电器（1169.HK），2016年实现收入638.55亿元；2017年前三季实现收入574.88亿元，同比增长25.4%，而净利润23.8亿元，同比增长25.6%。目前海尔电器的市值约750亿港元(约606亿元人民币)。其主要业务包括洗衣机、热水器、渠道服务、物流业务。

也就是说，青岛海尔和海尔电器的市值总共约1863亿元人民币，以大白电和渠道物流业务为主。而如果与三星电子对比，三星电子的业务涵盖手机、彩电、白电以及上游的内存芯片、显示面板业务，可以说产品线更宽、产业链更长，所以营收、利润、市值更高。2017年第三季度，三星电子的营业利润就达14.5万亿韩元（约合845亿元人民币）；2017年11月份，三星电子的市值已超过3200亿美元。

当然，单纯看冰箱、洗衣机等大白电业务，海尔在全球的市场份额则超过三星。据欧睿国际的数据，海尔已连续九年夺得全球大白电市场品牌份额的首位，海尔的份额为10.5%，LG、三星、惠而浦随后，份额依次是6%、5.3%、4.6%。

第一财经记者到欧洲、北美、日本采访时曾留意到，欧美日韩品牌在发达国家的高端家电市场，仍占据主流位置。海尔已经积累了智慧家庭布局、全球品牌研发网络的势能，能否进一步跃升到更高的行业地位，物联网是难得的机遇。

所以，2018年1月初在海尔集团创新年会上，张瑞敏提出，希望海尔2018年率先引爆物联网。他说，2016年被定义为物联网元年，专家预计物联网经济将在2019年或2020年引爆，海尔基于率先进入人单合一模式变革，提出更具竞争力的目标。

张瑞敏说，海尔已搭建了社群生态的触点网络，包括10万个城市社区的乐家驿站、10万个农村水站、10万个车小微，每个触点网络都有海尔小管家与用户交互，持续迭代用户体验。他最后说，“一举不得，前功尽弃”，因此鼓励海尔员工“一鼓作气，大获全胜”。

3.一个“异端邪说”是如何一步步走到聚光灯下？

撰文 | 黄宇翔

责编 | 叶水送

01 问细胞核内，谁主沉浮？

1962年，一篇发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）的论文吸引了洛克菲勒大学教授Vincent Allfrey的注意力。

加州理工学院James Bonner实验室的黄周汝吉从豌豆种子的胚轴纯化出DNA、组蛋白以及RNA聚合酶的粗提物，在试管中证明组蛋白的加入会显著降低DNA的转录速率，从而得出组蛋白抑制RNA合成的结论。[1]（黄周汝吉分离出的DNA和组蛋白相对纯净，但RNA聚合酶仅仅是粗提物。RNA聚合酶的真正纯化是由生化学家Robert Roeder在1969完成的。）

Allfrey围绕组蛋白对基因转录调节已经开展了多年的研究，同行新得出的证据令他感到十分振奋。

与此同时，伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research）的英国科学家D.M.P. Philips在长期研究小牛胸腺细胞组蛋白氨基酸组成的探索过程中，发现组蛋白的N端丰富的赖氨酸和精氨酸区域存在丰富的乙酰基团——一种由二碳单位组成的官能团修饰。[2]（Allfrey精确地测算了每个核小体中乙酰基团的数目，甚至还在七十年代发现一种有机酸可以抑制去乙酰化的过程——这表明组蛋白的乙酰化修饰可能被精确调控，并且该平衡可能具有重要生物学意义。但受限于技术的限制，Allfrey既不能证明组蛋白乙酰化修饰对于细胞有影响，也没能鉴定出添加、去除组蛋白乙酰化修饰的酶，这两项工作分别由后世的Grunstein、Allis、Stuart Schreiber等人接力完成。）

这不禁引发了Allfrey的思考：这些乙酰基团的修饰可能具有哪些功能呢？

为了回答这个疑问，Allfrey做了一个实验：他向小牛胸腺的核提取物中加入组蛋白，和他以前的观察一致，核提取物中RNA转录的速率被显著抑制。但如果在提取组蛋白之前先用醋酸处理获得具有丰富乙酰化修饰的组蛋白 ，神奇的一幕发生了：乙酰化的组蛋白对核提取物的转录抑制效果轻微了许多。

“组蛋白修饰可能是一种激活/抑制RNA合成的调节机制。”Allfrey在发表这一实验的讨论部分谨慎地写道。[3]

Allfrey基于化学原理进行分析，认为带有正电性的组蛋白之所以能抑制转录，很可能是因为结合了带有负电的DNA分子，进而阻碍RNA聚合酶对DNA进行转录；而乙酰化基团的添加恰恰抵消了组蛋白上的正电荷，因此降低了组蛋白与DNA的结合，从而消除了其对转录的抑制效果。

在接下来的十几年里，Allfrey和他的学生们试图为这一假说寻找具有生理学意义的证据：他们在马血、鼠肝和果蝇的唾液腺中都观察到了随组蛋白乙酰化程度升高DNA转录速率升高的现象。[4-6]

但这些结果都只能说明组蛋白乙酰化与DNA转录有很强的关联性，并不能从中推导出两者在因果上存在直接的相互作用。

因此，尽管Allfrey苦苦坚持，不断增添着定量、描述性的证据，组蛋白乙酰化决定转录活性的观点在很长一段时间里在主流的分子生物学家眼中都只是个“异端邪说”。

七十年代，研究者通过电镜看到了组蛋白和DNA的结合：DNA就像一条项链一样缠绕在组蛋白上，Roger Kornberg将这一结构命名为“核小体”（nucleosome）。[9,10]

对于一名七十年代的生物学家来说，组蛋白仅仅是用来将DNA缠绕浓缩、装进细胞核内的“集装箱”，没有太多值得去研究的意义。相比于染色质的结构，转录因子、RNA聚合酶才是聚光灯下的真正主角。

对基因调控感兴趣的研究者们对于转录因子、RNA聚合酶的研究趋之若鹜，而组蛋白的门前却无人问津。

七十年代末，几乎没有人注意到，一位名叫Michael Grunstein的年轻人悄无声息地踏入了组蛋白这片近乎荒芜的科学大陆。

在爱丁堡大学读博期间，Grunstein在Max Birnstiel教授的指导下围绕核糖体基因功能展开研究，对基因的表达产生了浓厚兴趣，于是在博士毕业以后来到美国斯坦福大学，在Laurence Kedes实验室研究组蛋白的合成。

尽管组蛋白不被基因调控的研究者看好，但对于研究蛋白合成来说却是个不错的实验对象：Kedes教授基于海胆卵在发育过程中会大量合成组蛋白的特性，通过研究不同亚型组蛋白mRNA与蛋白质的对应关系，为中心法则提供了新的例证。[11]

1975年，Grunstein受聘为加州大学洛杉矶分校（UCLA）助理教授，目标通过海胆卵研究发育过程中不同亚型组蛋白各自的调控机制。[12]

随着研究的开展，海胆卵系统的不足逐渐凸显出来：海胆卵细胞中多达上百份的组蛋白编码基因拷贝固然为组蛋白的纯化提供了便利，但要想从机制上论证不同亚型组蛋白对细胞功能的影响，就显得捉襟见肘了。

Grunstein面临着和Allfrey相似的困境：如何才能从功能上研究组蛋白的作用呢？

1979年，一场由厄尔尼诺现象带来的风暴，彻底打乱了Grunstein原本的研究计划。

气候变化导致太平洋海域的无机盐成分减少，近海的海胆数量因此骤降。巧妇难为无米之炊，他不得不转向其他的实验材料。[13]

1978年发表的一篇PNAS论文吸引了他的注意力：康奈尔大学的Gerald Fink团队成功实现向酵母细胞转入外源的DNA，并且能利用酵母细胞内部的同源重组机制实现基因的靶向敲除。[14]

与此同时，布兰迪斯大学的Lynna Hereford和弗吉尼亚大学的Mitchell Smith先后确定酵母细胞中4种常见组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）各含有两个拷贝。[15]

有没有可能在酵母中敲除特定的组蛋白亚型的两条拷贝，观察对细胞生长、基因表达的影响呢？Grunstein立刻报名参加了由Gerald Fink组织的酵母遗传学培训课程，从零开始学习酵母的实验操作方法。实验室的研究生John Wallis和Mary Rykowski率先对组蛋白H2B进行分析，确认酵母中的两份H2B拷贝（H2B-1和H2B-2）序列同源、功能互补，任何一个存在都能支持酵母的正常生长。[16,17]

在接下来的几年里，Grunstein的团队稳扎稳打，利用酵母遗传学手段对组蛋白的各个亚型逐个进行分析，终于由来自中国的留学生韩珉完成临门一脚，在敲除组蛋白H4后发现了RNA转录的显著上调，一举回答了那个困扰Allfrey几十年的悬案。[18]

组蛋白在体内的确会抑制基因的表达！并且韩珉等人还发现，组蛋白H4的N端富含赖氨酸的片段在各物种间都极为保守，选择性地敲除这一片段不会影响酵母的生长，但特定基因的表达调控会被破坏。[19]

这不正是Allfrey在他模型中所设想的情景吗？

很遗憾，在科学界，对于一项重要的发现，并不是所有人都能立刻意识到其背后蕴藏的深刻意义。

真理有时掌握在少数人手中。

有时候，在天将降大任于少数人时，他们需要为自己的坚持隐忍多年，甚至还可能会为此丢掉饭碗。

David Allis对此想必深有体会。

1988年，Grunstein实验室发表选择性移除H4组蛋白N端片段的实验结果时，大多数人注意到的是对细胞生长没有影响，而非基因转录活性的升高。

移除了组蛋白中发生乙酰化的成分，酵母还能生长得欣欣向荣，不正说明组蛋白的乙酰化修饰对细胞功能没什么重要的影响吗？

贝勒医学院生化系的系主任Salih Wakil至少是这么想的。

因此他对于系里那名叫Allis的年轻人对纯化组蛋白乙酰化酶的执着感到难以理解。

Allis博士期间在印第安纳大学Anthony Mahowald实验室研究果蝇的发育问题。一个偶然的机会，让他与染色质和组蛋白结缘。

在一门研究生文献讨论课程上，Allis被安排向同学们介绍近期Pierre Chambon教授利用电镜观察核小体结构的论文。在准备报告的过程中，他读到了Allfrey围绕组蛋白乙酰化所提出的模型。如果能找到特定添加、去除组蛋白乙酰化的酶就好了。他心中暗暗感叹。

在文献讨论的过程中，Allis激情澎湃地向老师同学们讲述组蛋白乙酰化修饰背后可能蕴藏的重要调控机制——但大家对此都无动于衷：在1975年，既没有证据支持组蛋白在体内对细胞功能必要，也没有多少人相信组蛋白的乙酰化修饰是经过严格调控的结果。[20]

但一旦认定染色质绝没有人们想象得那么简单，Allis就下定决心，将揭示组蛋白对基因表达的调控作用看作是值得自己投入精力去探索的科学问题。

可当他在1978年博士毕业的时候，找了一圈下来却失望地发现：当时以果蝇为模式生物的实验室并没有兴趣去研究染色质的结构问题，而研究染色质、核小体的实验室又以他经验不足为理由将他拒之门外。

就在Allis为找博后过程中所遇到的挫折感到郁闷的时候，Anthony Mahowald实验室一位名叫Kathy Karrer的博后师姐为他提供了一条建议。

“我听说罗彻斯特大学有一个实验室在用四膜虫研究组蛋白的功能，没准你可以去试试看。”

四膜虫？那是什么生物？他从没听说过有人用这种生物做研究，甚至连“四膜虫”（Tetrahymena）这个单词也是头一回听说。

经过认真的调研，Allis不仅搞清楚了四膜虫这个单词的拼写，而且了解到这种长有很多纤毛的单细胞真核生物确实十分有趣：四膜虫包含有两个细胞核，其中较大的称作“营养核”，能够合成大量四膜虫生活所需的蛋白质，而较小的称作“生殖核”，相对没那么活跃。

Martin Gorovsky团队在将四膜虫的两种核进行纯化后，发现其中的组蛋白组成存在着比较大的差异：其中转录活跃的营养核富含高度乙酰化的组蛋白，而转录相对沉默的生殖核则乙酰化程度较低。[21,22]

四膜虫的营养核中组蛋白乙酰化程度这么高，应该不乏乙酰化酶的存在吧？——Allis在心中盘算着从四膜虫的营养核中纯化出组蛋白乙酰化酶的可行性。

来到罗彻斯特之后，Allis通过二维电泳的方法对四膜虫营养核与生殖核中不同亚型的组蛋白进行鉴别，并且进一步确定了营养核中组蛋白丰富的乙酰化修饰，坚定了从营养核中分离组蛋白乙酰化酶的信念。[23-25]

1981年，Allis来到位于休斯顿的贝勒医学院生化系，一心想要从四膜虫的营养核中分离出的乙酰化酶来。

七年的时光准瞬即逝，冷室中日夜的纯化工作让Allis 从上百升四膜虫培养液中终于得到了在体外能具有乙酰化酶活的组分。但这些酶的含量对于基因克隆来说还是太少了，即使是在检测蛋白最灵敏的银染蛋白胶上，那个“理应就在那里”的组蛋白乙酰化酶依然杳无踪迹。

系主任Salih Wakil对他的耐心正逐步消退。

1988年，Grunstein实验室新鲜出炉的论文终于成了压垮骆驼的最后一根稻草：尽管Grunstein实际上揭示了组蛋白乙酰化对于转录的重要意义，可多数同行的目光依然停留在了H4组蛋白N端移除的酵母仍然可以健康生长的表型，认为组蛋白乙酰化不具有重要的生物学意义，对于Allis孜孜不倦寻找组蛋白乙酰化酶的努力嗤之以鼻。

因此在终身教职的同行评议中，Allis不幸挂掉了。

贝勒医学院已经容不下Allis继续做他“没有前途”的乙酰化酶纯化研究了，他只得卷铺盖走人，投奔到雪城大学（Syracuse University）的门下安身。

失去贝勒医学院的职位，并不能击垮Allis的意志。不成功就成仁，他已经下定决心要与组蛋白乙酰化酶死磕到底。

James Brownell的加入成了扭转乾坤的关键。

如何才能让含量极微的组蛋白乙酰化酶显露踪迹呢？

需要放大信号。

之所以他们能在反应中检测到组蛋白乙酰化酶的生化活性，关键还是在于一个组蛋白乙酰化酶能在几秒之内对成百上千的底物进行乙酰化修饰。

那在蛋白分离胶上，能否也实现一步信号的放大呢？

来自磷酸化修饰领域研究者的创意给Brownell带来了灵感：在不久前一项关于磷酸化修饰的研究中，研究者在胶中加入了特定激酶的反应底物，然后在激酶提取物通过电泳被分离开后向其中加入32P同位素标记的ATP分子，如此一来，尽管底物会布满整张凝胶，但只有在激酶集中的条带上磷酸化修饰才能发生，因此在洗掉ATP之后，放射性显影下呈现出同位素信号的区域就是激酶集中的位置。[26]

显影照相记录的信号来自被磷酸化修饰的底物，但始作俑者却是激酶。磷酸化修饰和乙酰化修饰，本质上都是小的化学基团通过共价键连接在蛋白上。

Brownell打算照葫芦画瓢，看看能不能通过这种方式在蛋白胶上定位到乙酰化酶。

这一次，200升四膜虫培养液中纯化出的蛋白没有让他们失望：放射性显影的照片上，55kDa分子量位置出现了一道清晰的条带。

四膜虫的乙酰化酶分子量是55kDa！[27]

有了分子量这个线索，Brownell纯化出了更加浓缩的p55蛋白——第一个乙酰化酶的克隆指日可待了！

此时，罗彻斯特大学向Allis抛出了橄榄枝，为他提供了更充足的科研资源。Brownell学籍仍然保留在雪城，人随导师一起搬到罗彻斯特，而精神上则愈发接近克隆出乙酰化酶。

终于，第一个乙酰化酶基因的完整序列在Brownell和Allis面前降临。有趣的是，基于序列的同源性， Brownell发现其实研究者此前已经克隆出过酵母中p55的同源基因Gcn5。而Gcn5作为转录因子对基因表达的激活作用完美印证了Allfrey当年对于组蛋白乙酰化功能的预测。[28]

Allis克隆乙酰化酶的论文发表一个月后，哈佛大学的化学生物学家Stuart Schreiber循着天然的去乙酰化酶抑制剂曲霉毒素（Trapoxin）留下的线索，克隆出了第一个去乙酰化酶HD1，发现其在酵母中的同源基因正是转录抑制因子Rpd3。[29]

此时，科学群体中的多数人才如梦方醒一般，终于意识到组蛋白乙酰化修饰的重要意义。

以组蛋白修饰为代表的表观遗传学研究爆发出耀眼的光芒，吸引着那些当初嘲笑过Allis的人们纷纷跟风加入寻宝大队。

表观遗传研究，一跃成了最为热门的领域。

随着越来越多的研究者加入表观遗传研究的队伍，人们很快发现，组蛋白的异常修饰在癌症发生过程中扮演着至关重要的作用，靶向组蛋白乙酰化修饰的药物如今也纷纷已经获批上市造福病人。[30]

2018年，Grunstein和Allis凭借他们对组蛋白研究开创性的贡献获得了拉斯克奖。（另一位应当被铭记的科学家是Alan Wolffe（1959-2001），他在九十年代染色质研究被看作冷门时坚持推进染色质领域的研究，并且努力呼吁人们重视染色质在转录调控中的功能。另一位表观遗传领域的领军科学家Danny Reinberg，是在Allis开创出一片表观遗传天地之后才一骑当先，从对转录因子的痴迷转向对组蛋白的偏爱，做出了一系列非常精彩的工作，笑傲群雄。）

随着领域的发展，人们逐渐发现在组蛋白的乙酰化酶、去乙酰化酶不仅仅局限于细胞核内。在细胞质基质中，也能观察到可观的参与乙酰化修饰分子机器的存在。[31-33]

乙酰化在细胞中有没有可能是一种非常普遍存在的化学修饰呢？剑桥大学的Tony Kouzarides教授在2000年撰写的一篇综述中提出了这样一个问题。[34]

但组蛋白乙酰化修饰这片已经发掘出的金矿实在太热门了，急于在其中捞金的多数人暂时对此无暇顾及。

这时三个转录调控领域的门外汉忽然闯了进来，绕开拥挤的人群，从众人忽视的角落中悄悄取下了最为珍贵的一块宝石。

这三位昔日曾为同窗，却又各怀绝技：一位精通信号通路，一位成名于细胞周期调控、不久前刚刚在蛋白降解领域闯出了名堂，而另一位则是专长微生物遗传学方法的高手。

02 细胞核外，原来姹紫嫣红开遍

2004年初，看着学生展示的免疫印迹数据，管坤良吃惊地说不出话来。

用靶向乙酰化基团的抗体与细胞的不同组分进行孵育后，细胞核内检测到的乙酰化修饰信号很强。这在情理之中，因为细胞核里有组蛋白，组蛋白上有丰富的乙酰化修饰。但在细胞质基质的组分中，乙酰化修饰的信号也不弱。

这就奇怪了，因为正常情况下细胞核内的组蛋白的都不敢越雷池一步。也许信号来自于微管蛋白？——微管蛋白中存在乙酰化修饰，但功能一直不清。或许还有可能是其他未知的细胞质基质蛋白存在乙酰化修饰？

这个问题和他目前聚焦的信号通路课题关系不大，因此管坤良没有过分纠结于这个意外的观察。但由这张胶图引发的问题却留在了他的脑子里。

两年的时间过去了，管坤良和同一届考上CUSEBA项目的老同学熊跃决定携手回国，兼职在复旦建立一个实验室为国内培养出更多的科研人才。

两个人约定，要在新地方争取开创出一片新领域来，各自美国实验室正在开展的课题都绝不延伸到复旦MCB实验室来。

两个人头脑风暴，希望能想出一个能发挥出各自专长的科学问题。想跳出思维的框架来，可没那么容易。

就在两个人思维双双陷入停滞之时，两年前的那张免疫印迹照片忽然间跳入了管坤良的脑海中。

此时，复旦大学刚刚建立了独立的蛋白质组学质谱平台，他们心想不如碰碰运气，看看能不能通过组学的手段找出一两个发生乙酰化修饰的新靶点来吧！

质谱的实验结果让两人吃了一惊。

每一个参与代谢反应的酶上，几乎都能检测到乙酰化修饰的信号。究竟是真正的科学突破，还是检测方法带来的假象？

从质谱的数据中展现的蛋白清单中，两人挑了几个进行检验。看来信号是真的，而且乙酰化修饰的有无真的会影响蛋白的活性。

老同学赵国屏听说了他们的发现，利用遗传学工具进行检验。敲掉沙门氏菌的乙酰化酶，细菌的代谢竟会大幅改变。看来乙酰化修饰的功能被前人大大低估了。

整理着数据，正准备投稿，忽然发现一篇新鲜出炉的论文，也把乙酰化修饰的广泛存在报道。[35,36]难道被惨遭抢发？不免倒吸一口凉气。细看同行的数据，才算松下一口长气。他们的论文发现了更多的靶点，而且做了更充分的验证。

经过半年审稿，总算成功发表。[37,38] 2010年管坤良、熊跃和赵国屏联手发表的两篇论文，向人们揭示了细胞中乙酰化修饰存在的广泛性，为十年以前Tony Kouzarides提出的问题给出了肯定的回答。

乙酰化修饰正如磷酸化一样，是细胞中一种广泛存在的共价修饰。在接下来的十年时间里，以复旦肿瘤医院雷群英团队为代表的许多研究，报道了更多乙酰化修饰调节代谢酶活性和稳定性例子，进一步确立了非核蛋白乙酰化的意义。[39-44]相关研究发表在Cancer Cell、Molecular Cel、J.Clin.Invest.等杂志上。雷群英也曾多次受冷泉港、美国癌症年会等国内外的会议邀请作报告，推动了肿瘤代谢学科发展。

发现这些新的修饰、新的调节机制有什么用呢？

我们来举雷群英团队发现的其中一个例子来看看：癌细胞比人体正常的组织细胞更耐酸，并且能通过积累、分泌乳酸来抑制组织细胞的生长。此前人们发现胰腺癌细胞之所以能产生更多的乳酸，和一个名为乳酸脱氢酶表达量升高密不可分，但对于究竟为什么胰腺癌细胞会产生这么多的乳酸脱氢酶一直都是个谜团。

雷群英团队在2013年发现，乳酸脱氢酶上第五个氨基酸（记作K5）的乙酰化修饰很可能是决定乳酸脱氢酶在细胞内稳定性的重要调节机制——乳酸脱氢酶一旦在K5位置被添加了乙酰基团，就仿佛得到了一张“免死金牌”，变得不那么容易被细胞降解掉了，因此乳酸脱氢酶K5位点的乙酰化修饰有可能是胰腺癌细胞早期癌变过程中的一个主要特点。[39]

如果我们能在体检的过程中检查乳酸脱氢酶K5位点的乙酰化修饰，是否可能在胰腺癌发生癌变的早期提前“感知到”潜在的危险，进而通过预防和治疗避免病情的恶化呢？这便是这一发现潜在的临床转化价值。

为什么早期乙酰化的研究者会将精力集中在组蛋白中，而没能发现乙酰化修饰更为广泛的存在呢？检测手段有局限。Allfrey在60年代研究乙酰化修饰时，手中并没有能靶向乙酰集团的抗体——他需要依靠整合进组蛋白的同位素来推测组蛋白是否发生了乙酰化修饰；此外，也离不开管坤良勤于思考：也许在他之前也有人观察到了细胞质基质中的乙酰化修饰信号，但没有深究，于是错失了打开一片新领域的机会。

熊跃和管坤良能在很短时间内揭示这一重要现象，另一个不容忽视的因素就是质谱技术的发展：得力于物理学和化学的发展，如今的质谱仪器能做到“明察秋毫”，也由此揭示出细胞中许多前人未曾发现的新发现。

注：本栏目由 “世界科学” 和 “赛先生”联合出品。本文基于2018年上海市自然科学奖一等奖项目“肿瘤细胞代谢感受的调控机制及其病理效应”，报道了乙酰化修饰研究的兴起和进展。作者黄宇翔毕业于北大生物系，现在美国密歇根大学攻读博士。

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4.容量大颜值高，松下这两款全日本进口冰箱给你多一份选择

电冰箱自诞生以来，产品结构和功能在不断的进化和发展，现如今消费者对于冰箱易用性和多功能化要求越来越多，冰箱单纯的冷藏或者冷冻功能已经满足不了消费者的使用需求。为此，很多家电企业都在冰箱产品上搭载更多的功能，力争给人们带来更极致的冰箱体验。 松下电器是最早进入中国家电市场的企业之一，松下冰箱在中国消费群体中的口碑一直维持的很不错。近日，松下又将推出两款全新的进口冰箱，分别为F607系列和F507系列，其在保鲜和空间方面都表现不错，为我们的家庭生活带来了更多的美味和快乐。

在外观上，这两款冰箱主打时尚简约，其采用无边框钢化玻璃面板，并且加以拉丝木纹设计，不仅可以预防指纹以及污渍的沾染，让冰箱始终保持干净的状态；而且，因为木纹样式设计可以很好的与家居空间融为一体，显得时尚大气。当然颜值高只是它的优势之一，这两款冰箱在空间上的布局才是众多冰箱学习的楷模。

首先，市面上的冰箱冷藏室普遍无法自行调节，即使可调节也需要将每层隔板全部抽取，导致用户在存贮各类大小不同规格的食材时十分不便。而松下F607/F507在冷藏室有多个板搁架，方便用户存放饮料、零食等小件食物；主体结构为多层可移动搁架，用户可根据实际的使用需求对冷藏室的空间进行调整，从而达到空间利用最大化。

其次，随着三孩政策的全面放开，对家用冰箱的容积也提出了更多的要求。得益于松下顶置压缩机的设计，这两款冰箱都拥有超大的容积。松下F607系列由304L超大冷藏室+109L冷冻室+123L果蔬室+33L瞬冷室+19L制冰室组合而成，带来了588L的超大存储空间。松下F507系列则由259L超大冷藏室+87L冷冻室+105L果蔬室+28L瞬冷能手室+17L制冰室组合而成，让这两款冰箱的储存拥有更多选择性，能很好满足用户对不同食物的储存。

之所以拥有如此大的空间，因为其采用了顶置压缩机的设计方式，合理规划冰箱内部结构，这在冰箱史上也是重大创新。考虑到冰箱顶部太深人们拿取食物通常不方便，因此松下将压缩机设置在冷藏室顶部后方深处，这样顶置压缩机的设计既节约了空间还有利于散热，可谓一举两得。不仅如此，这两款冰箱的内部规划非常的合理，通过细分储存空间，使得不同内室满足了不同物品的储存需求，容纳大量食物的同时，还能防止食物串味。

除了拥有超高的颜值和充足的空间，松下F607系列和F507系列还拥有超强的保鲜技术、智能联网、自动制冰、急速封鲜等功能，是两款综合性能非常出色的冰箱，这无疑会给我们带来极致的冰箱体验。如果你最近也想入手一台冰箱，不妨去关注下它们！